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本期节目，我们请到了来自美国贝勒医学院人类基因组测序中心的郑欣畅博士，一起聊一聊三代测序在基因组结构变异分析中的重要作用，并介绍他们团队最新的工作STIX：结构变异注释工具。
主要内容01:48 郑欣畅博士在中国科学院北京基因组所的一些工作
06:29 结构变异研究的重要科学问题：如何准确计算人群频率？
09:25 STIX软件的开发
13:57 使用long-read数据对STIX进行升级
20:14 大家应该如何使用STIX工具注释自己的结构变异
相关链接国家生物信息中心数据库概览：https://www.cncb.ac.cn/
STIX preprint paper：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.09.30.615931v1
STIX API：https://github.com/zhengxinchang/stix_web_frontend
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本期节目，我们请到了Genetics in Medicine（GIM) open杂志的主编，来自美国贝勒医学院的袁博教授一起聊一聊GIM open杂志创办的缘起，杂志运行的日常，以及对作者的一些建议，欢迎大家多多投稿！同时，我们也交流了袁博教授在贝勒医学院人类基因组测序中心的工作方向以及对于医学遗传学新技术及人工智能应用的愿景~
主要内容00:41 GIM open杂志创办的缘起
04:15 杂志运行的日常
13:40 对作者的一些建议
18:25 贝勒医学院人类基因组测序中心
25:10 AI+遗传咨询
相关链接GIM open杂志: https://www.gimopen.org/
American College of Medical Genetics (ACMG): https://www.acmg.net/
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Fehlende Folgen?
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本周跟大家分享一篇新鲜出炉的文献：
Fair, B. et al. Global impact of unproductive splicing on human gene expression. Nat. Genet. 1–11 (2024) doi:10.1038/s41588-024-01872-x.
来自芝加哥大学的研究团队通过最新的nascent RNA-seq（naRNAseq）技术，定量分析了mRNA剪切这个重要生物学过程的“良品率”到底有多高，mRNA剪切的失误对基因表达有何影响，是否可以作为潜在药物靶点~
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本期节目，和来自美国爱因斯坦医学院的宫昌林（Charlie）博士，一起聊一聊在美国做内科住院医生的轮转计划，工作安排，以及职业发展轨迹~
主要内容00:28 考U和match经验分享
04:10 内科住院医师轮转安排
06:12 内科住院医师标准的一天生活
17:55 work life balance
19:05 医生职业发展轨迹
23:22 科研对于职业发展的重要性
25:29 不同类型医院的职业发展
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很多生物医药人儿都会考虑毕业之后从学术界跨入业界，但是因为信息不对称感到迷茫。
本期节目，和高手咨询的创始人高举先生，跟大家一起聊一聊从学术界向业界转型的方法论和注意事项。
主要内容1:00 业界可能的职业选择
03:21 如何获取职位信息
12:58 应该提前做哪些准备？
17:07 从象牙塔迈入职场的适应
22:10 职业发展路径
25:04 跳槽与工作变动，裁员
如果需要与猎头联系，欢迎联系高举先生微信GaoshouWill
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本期节目，我们请到了来自美国西北大学的赵恒强博士，一起探讨三维基因组的测序方法的由来，对于临床诊断和治疗的潜在应用，以及未来的发展方向。
主要内容01:38 什么是三维基因组？
04:50 什么是Hi-C技术
09:10 如何优化三维基因组分析的运算量
10:30 三维基因组的下游分析：染色体疆域；AB compartment；拓扑结构域（TAD）；染色质环（enhancer-promoter相互作用）
14:48 三维基因组在医学遗传中的应用
18:50 三维基因组在治疗中的应用
20:13 能否通过人工智能预测三维基因组结构
23:36 恒强实验室的最新研究进展
相关术语及文献TAD：拓扑结构域（英语：Topological domains）或称为拓扑相关结构域（Topologically associating domains，简称TAD）是染色质亚结构的学术名称
Hi-C技术：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22652625/
从epigenetic数据直接预测三维基因组图谱的工具：
https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.1714980114https://academic.oup.com/bib/article/25/2/bbae096/7630477https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-023-02934-9http://biorxiv.org/cgi/content/short/2024.07.17.603864v1?rss=1若对播客有任何问题或者投稿，请联系我 [email protected]，小红书/微博：@撸森森
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【英文特辑】
本期节目，和来自美国贝勒医学院的遗传咨询师Nhi Ho，一起聊聊如何在美国成为遗传咨询师，及这个行业的现状和未来~
随着遗传咨询培训项目以及就业岗位的迅速发展，遗传咨询在中美都是非常有前景的职业发展选择！
主要内容00:51 What is genetic counseling?
04:52 Genetic counseling training programs
07:58 Certification exam
14:32 Requirement to apply for genetic counseling training programs
19:22 Working on research and clinical sides of genetic counseling
21:28 What makes a good genetic counselor
23:29 New technologies and AI in genetic counseling
相关链接清华大学医学遗传咨询硕士（MMGC）： https://www.med.tsinghua.edu.cn/info/1373/3426.htmBaylor College of Medicine Genetic Counseling Program：https://www.bcm.edu/education/school-of-health-professions/genetic-counseling-program
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你是否正在考虑来美国做博后？或者正在准备的过程中？
本期节目， 由主播本人独自为大家介绍美国生物医药博后的职业定位，求职技巧，准备工作，以及前前后后的一些事儿~
主要内容01:04 什么是博士后工作
02:02 什么样的人适合或者不适合来美国做博后？
07:30 博后的申请过程和技巧
10:37 签证类型
15:00 博后登陆准备
17:47 博后工作节奏
21:18 博后职业发展
大家对播客有任何问题和建议请联系我！欢迎自荐或推荐嘉宾一起聊天儿~
微博/小红书： @撸森森
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本期节目，我们请到了来自中国医学科学院肿瘤医院/国家癌症中心的贾梓淇大夫，一起盘点2024年上半年医学遗传领域的一些有趣的文章和事件！
主要内容及文献链接01:03 Timothy syndrome的ASO小核酸药物开发和临床前研究 https://www.nature.com/articles/s41586-024-07310-6
09:46 胚系突变通过免疫编辑影响乳腺癌亚型及转移风险 https://www.science.org/doi/10.1126/science.adh8697
20:13 FDA准备摒弃LDT优待，对基因检测市场的影响 https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-takes-action-aimed-helping-ensure-safety-and-effectiveness-laboratory-developed-tests
26:58 乳腺癌多基因变异对治疗敏感性的影响，基因型表型关联 https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(24)00091-6
37:33 我今年发表的脊柱畸形研究的小NC，及文章背后的故事 https://www.nature.com/articles/s41467-024-45442-5
44:40 ASCO近期发布的的实体瘤胚系基因检测指南 https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.24.00662
相关术语Antisense oligonucleotide (ASO): 反义寡核苷酸(ASOs)被定义为化学合成的寡核苷酸，通常长度为12-30个核苷酸，目的是通过Watson-crick碱基配对规则与RNA结合。 www.wikiwand.com
HER2 阳性乳腺癌是一种被称为人表皮生长因子受体 2（HER2）的蛋白质检测呈阳性的乳腺癌。这种蛋白质对癌细胞的生长有促进作用。每 5 名乳腺癌患者中大约有 1 名患者的癌细胞中含有用于制造 HER2 蛋白质的额外基因拷贝。HER2 阳性乳腺癌通常比其他类型的乳腺癌更具侵袭性。
遗传性乳腺癌预测模型Dr.ABC: genomemedicine.biomedcentral.com
LDT，全称为实验室自主研发的检测项目（Laboratory Developed tests），是一种区别于已经获得上市批准的商业化体外诊断试剂（in Vitro Diagnostic，“IVD”）的产品，最初起源于美国。由于市场上缺少诊断特定疾病的已上市试剂产品，一些临床实验室选择发展和使用LDT。1988年，美国国会通过了临床实验室改进修正法案（Clinical Laboratory Improvement Amendments，CLIA），在法规层面明确允许临床实验室研发和使用LDT。
对于节目有任何问题和建议，或者想来一起聊天，介绍自己最新的工作，都欢迎联系我！
微博/小红书：@撸森森
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本期节目，我们请到了来自美国哥伦比亚大学医学院的钟国杰，一起讨论基因突变功能预测，一个医学遗传中至关重要的问题。国杰首先为大家介绍了基因突变功能预测工具的历史发展过程和各个阶段的代表性工具。之后我站在临床的角度分享了临床解读中突变预测的实际应用。最后国杰介绍了他最新的科研工作PreMode，该算法可以区分功能缺失（loss-of-function）和功能获得（gain-of-function）突变，帮助精准诊断。期待国杰的新作问世！
主要内容01:00 北大元培的生信入门
02:10 我们为什么要进行突变功能预测
04:03 突变预测工具历史发展过程及代表性工具
12:31 临床解读中突变预测工具的实际应用
17:52 国杰最新的科研工作PreMode
相关术语及链接突变预测工具历史发展
第一个阶段是完全Biological Inspired Annotation，代表的工具是SIFT和Polyphen
第二个阶段开始加入machine learning等技术，但是feature完全来源于Biological Inspired annotation，代表作是CADD, REVEL以及MPC。
第三个阶段开始加入deep learning等技术。代表作是2018年的PrimateAI，2021年的EVE，2021-2022年的ESM，2022年的gMVP，2023年的AlphaMissense。
国杰的PreMode工作 www.biorxiv.org
Alphafold3 www.nature.com
突变预测工具整合临床应用 https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S000292972200461X
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本期节目，我们请到了毕业于北京协和医学院临床医学八年制的邢加彰博士，分享她从备考美国执业医师资格考试
（USMLE），到赴美实习，再到成功match美国住院医师项目的过程。
希望所有对现状并不满意的朋友，都勇于做出改变~
主要内容02:28 备考USMLE时间线
06:28 美国医院实习经历
13:25 语言适应过程
14:52 与病人打交道的有趣精力
20:15 如何获得至关重要的推荐信
22:37 住院医师fellowship申请及面试过程
27:40 科研经历和成果在申请中的重要性
相关链接美国执业医师资格考试（USMLE）：https://www.usmle.org/
镰刀型贫血：https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/sickle-cell-anemia/symptoms-causes/syc-20355876
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本期节目，我们请到了来自罗氏研发（中国）药物研究和早期开发中心的陈伟圣博士，一起聊一聊人类遗传在药物研发中的关键作用。伟圣首先介绍了在肿瘤药物的临床前及早期临床研究中使用人类遗传信息筛选患者，对患者进行分组以提高早期临床实验的成功率；而后我们讨论了非肿瘤领域人类遗传助力新药研发的一些经典例子；最终伟圣介绍了人工智能AI在新药研发中的主要应用。
主要内容02:30 肿瘤新药研发的生命周期
05:10 基因突变信息在新药研发中的价值
08:37 临床药物研发、临床试验中基因检测的标准
12:02 肝脏肿瘤的精准医疗研究
16:06 根据遗传对患者进行分组的经济效益考量
20:00 人类遗传在非肿瘤药物开发中的应用
24:23 人工智能在新药研发中的应用
术语及相关链接MOA, Mechanism of action:用来描述药物或治疗方法是如何在生物体内产生效应的。
ADC, 抗体药物偶联物,是一类抗体、连接头和细胞毒性药物组成的靶向生物药剂。 抗体药物偶联物是临床上常用的抗肿瘤药物。
Her2阳性乳腺癌：Her-2阳性的乳腺癌是一种特殊类型的乳腺癌分子分型,对于这样的乳腺癌患者的病情发展相对较快,并且患者在治疗后病情出现复发或转移的概率相对较高,但是临床的研究也证实,Her-2阳性的乳腺癌患者,一般对于抗Her-2治疗是比较有效的。
使用携带不同肿瘤突变的动物模型进行肝脏肿瘤药物测试：10.1016/j.jhep.2024.01.003
人类遗传助力非肿瘤药物新药研发：doi.org
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生物医药人在人工智能时代应该何去何从？
本期节目，我们请到了来自Adobe的王可博士，一起聊一聊像我一样的生物医药领域的AI小白应该如何入门人工智能。王可首先介绍了从传统机器学习到神经网络到大语言模型的学习路径，然后介绍了自己在PhD期间做的AI结合医学影像的工作，最终送给大家一些重要而温暖的建议: It’s never too old to learn!!!
主要内容01:20 学习人工智能需要的数理基础
03:49 机器学习和人工智能的学习顺序
08:00 如何学习大语言模型（LLM）及GPT
13:35 在显卡资源有限的情况下如何搭建自己的大语言模型
20:00 人工智能结合医学影像
24:00 多模态人工智能
相关链接王可的个人学术档案 kewang0622.github.io
Kaggle：人工智能学习社区 https://www.kaggle.com/
ChatGPT：最常用大语言模型 https://chat.openai.com/
Llama：Meta的开源大语言模型 https://llama.meta.com/
Copilot：编程辅助工具 https://copilot.microsoft.com/
Clip model：多模态人工智能的解决方案openai.com
scGPT：使用大语言模型分析单细胞测序数据 https://www.nature.com/articles/s41592-024-02201-0
大家如果对节目有任何问题和意见，欢迎联系我！ [email protected]
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近视眼是否会遗传？高度近视和低度近视的遗传结构有何区别？如何建立单病的遗传队列并进行关联研究？
本期节目，我们请到了来自温州医科大学眼视光医院的袁健博士，一起聊一聊全国最大规模近视遗传队列的建立和分析。基于温州医科大学瞿佳教授/苏建忠教授等建立的百万人近视普查队列及万人高度近视遗传队列，系列研究成果在近两年分别发表在《Cell Reports》，《JAMA Network Open》，及《STAR Protocols》。欢迎大家一起交流学习！
主要内容
02:30 百万人近视普查队列的建立
06:50 万人高度近视遗传队列的建立
10:33 遗传分析pipeline及算法
12:20 孟德尔遗传分析
14:57 Single-variant association study
25:15 Gene-based rare variant burden test
27:06 高度近视和低度近视发病机制的区别
相关链接
高度近视的孟德尔遗传分析，《JAMA Network Open》paper：doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.45821
高度近视的外显子组关联研究，《Cell Reports》 paper：doi.org
遗传分析pipeline及算法，《STAR Protocols》paper：doi.org
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我们已经发现了数千种孟德尔遗传病，但是其中能够通过靶向药物治疗的寥寥无几。
本期节目，我们请到了来自贝勒医学院的Christiana Wang，一起聊一聊基于Antisense oligonucleotide (ASO)的罕见遗传病个体化药物研发。
首先恭喜Christiana针对SPTAN1基因的ASO相关研究刚刚在ACMG年会上获得了David Rimoin Inspiring Exellence Award，并进行了大会报告！我们也对该项目的工作内容进行了分享和讨论。
除了SPTAN1项目的相关内容，Christiana还分享了既往比较成功的ASO应用在罕见遗传病上的案例，包括Hungtington disease 以及Angelman syndrome。最后，我们探讨了罕见病药物研发的困境以及如何从整个社会层面推动药物研发。
主要内容
01:30 靶向SPTAN1突变相关遗传病的ASO药物研发工作
10:00 如何提高ASO针对点突变的特异性？
17:30 ASO药物案例：Huntington disease
21:10 ASO药物案例：Angelman syndrome
24:07 罕见病的药物研发如何可持续发展？
相关链接及术语解析
Christiana的获奖工作：https://www.gimopen.org/article/S2949-7744(24)00163-8/fulltext
Antisense oligonucleotide (ASO): 反义寡核苷酸(ASOs)被定义为化学合成的寡核苷酸，通常长度为12-30个核苷酸，目的是通过Watson-crick碱基配对规则与RNA结合。 www.wikiwand.com
Gapmer: ASO的一种，两端为RNA，中间为DNA，可以实现基因敲降。
单人单药的案例，Milasen: https://answers.childrenshospital.org/milasen-batten-disease/
Dominant negative: 显性负性突变效应。是指某些蛋白变性后不仅是自身反应无法进行同时阻碍其他反应的现象。该效应易导致遗传性疾病的发生。
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我们早在DNA被发现为遗传物质之前就已经发现了拷贝数变异的存在，但是直到今天，拷贝数变异的形成机制、人群分布和疾病关联依然有太多未解之谜。
本期节目，我们请到了来自美国贝勒医学院的段睿智博士，聊一聊我们认识拷贝数变异历史进程，尤其是James Lupski实验室对拷贝数变异研究的贡献，以及转座子相关拷贝数变异形成机制的前沿研究。同时我们也简单介绍了临床中拷贝数变异的检测指征和检测方法。
和EP2的嘉宾浩炜一样，睿智也即将进入WashingtonUniversity in St. Louis的Clinical Laboratory Genetics and Genomics Fellowship (LGG) 培训项目，成为一名遗传检验科大夫，他也在节目的最后对该项目的申请经验进行了分享。
主要内容
03:47 James Lupski实验室对拷贝数变异研究的贡献
10:30 拷贝数变异的复杂形成机制研究
14:10 转座子alu元件导致拷贝数变异的前沿研究
19:35 临床拷贝数变异的检测指征
22:00 临床拷贝数变异的检测方法
27:42 LGG项目申请经验
相关链接
Luspki实验室在CNV方面的代表工作：
https://www.nature.com/articles/ng.2768
https://www.nature.com/articles/nrg.2015.25
刘鹏飞教授在关于复杂拷贝数变异成型机制的cell paper： https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867417301277
本月发表的很有意思的一篇Alu导致人类“失去”尾巴的nature paper：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07095-8
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海内外的PhD或MD都可以在美国成为遗传检验科大夫！在EP2跟杜浩炜博士一起学习了Clinical Laboratory Genetics and Genomics (LGG) program之后，本期我们又请到了来自美国贝勒医学院的潘雪阳博士，一起聊聊Clinical Biochemical Genetics (CBG) program的主要培训内容，申请过程，以及后续的职业发展规划。
LGG与CBG项目都隶属于American Board of Medical Genetics and Genomics (ABMGG)，申请难度和工作压力都比成为临床大夫更美好，是医学生/PhD学生非常好的职业发展选择！
主要内容03:40 生化遗传检测的主要检测技术和疾病
07:45 生化遗传检验科大夫的工作内容
13:05 CBG培训项目的主要内容
18:00 CBG项目的选拔和面试
27:00 对于申请者的建议
相关链接American Board of Medical Genetics and Genomics (ABMGG)：www.abmgg.org
Clinical Biochemical Genetics (CBG)：www.cc.nih.gov
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我脱发了！如何判断自己是否是雄激素性脱发？雄激素性脱发如何治疗？雄激素性脱发是否跟遗传有关？我们应该如何利用遗传实现针对雄激素性脱发的精准医疗？
本期节目，我们请到了来自北京同仁医院皮肤科的李佳欣大夫，结合主播的个人病例，向大家介绍雄激素性脱发的基本常识，各种黑科技疗法，以及遗传学前沿研究。
主要内容
01:42 雄激素性脱发介绍
07:21 女性的雄激素性脱发
12:23 主播的个人病例分析
21:19 雄激素性脱发治疗黑科技
24:17 雄激素性脱发的遗传学
相关链接
雄激素性脱发Hamilton分级： https://hospitalcapilar.com/zh-CN/escala-hamilton-norwood/
基于先验假设的雄激素性脱发遗传学研究：doi.org
雄激素性脱发的全基因组关联研究：doi.org
基于遗传学的雄激素性脱发多基因预测模型： doi.org
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肿瘤/癌症是否会家族遗传？在临床如何识别遗传性肿瘤？应该如何选择基因检测工具？
本期节目，我们请到了来自中国医学科学院肿瘤医院/国家癌症中心乳腺外科的刘嘉琦大夫，以乳腺癌为例，解码遗传性肿瘤的基因密码。
主要内容：
04:10 临床上常见的遗传性肿瘤综合症
08:44 如何在所有肿瘤病人中准确识别遗传性肿瘤
12:55 如何选择基因检测工具
19:22 如何对遗传性肿瘤患者及家属进行遗传咨询
23:22 遗传性肿瘤在治疗上是否和非遗传性肿瘤有区别
28:49 常见遗传背景在临床上的潜在应用
33:32 我们还能否发现第二个BRCA
相关链接：
遗传性乳腺癌预测模型Dr.ABC: https://genomemedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13073-022-01027-9
乳腺癌遗传基因风险计算器: http://gifts.bio-data.cn/#/calculator
GIFTS队列（Genetic investigation of Inherited and Familial Tumor Syndrome，中国注册号：ChiCTR1900024050）
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没有医学背景的PhD也可以在美国成为基因检验科大夫！本期节目，我们请到了来自美国贝勒医学院的杜浩炜博士，一起聊聊Clinical Laboratory Genetics and Genomics Fellowship (LGG)项目的主要培训内容，申请过程，以及后续的职业发展方向。
主要内容
02:30 LGG项目主要培训内容
06:19 LGG项目申请过程以及后续的职业发展方向
17:46 新技术在临床基因检测中的应用
24:02 浩炜刚刚发表在《Nucleic Acids Research》上的新作HMZdupFinder
相关链接
浩炜的新作HMZdupfinder: PMID: 38153174 DOI: 10.1093/nar/gkad1223
ClinicalLaboratory Genetics and Genomics Fellowship (LGG): www.genome.gov
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